Cigarros, álcool e maconha são usados ​​por centenas de milhões de pessoas por suas propriedades psicoativas. Alguém pode querer beber para dissipar suas mágoas depois de um rompimento ruim, tentar relaxar depois de uma semana estressante de exames ficando doidão ou acender um cigarro porque acham que isso os ajudará a se concentrar. Embora esse tipo de uso de substância seja comum, também sabemos que fumantes, alcoólatras e usuários de maconha correm maior risco de desenvolver doenças mentais, como transtorno depressivo ou de ansiedade. Determinar por que existe uma associação entre o uso de substâncias e doenças mentais é mais difícil do que parece. Mas pesquisas recentes estão nos ajudando a fazer exatamente isso e também podem ajudar a melhorar a prevenção e o tratamento dessas doenças.

A ciência já mostrou que os eventos da vida que podem aumentar o risco de doença mental — como traumas na infância ou a morte inesperada de um ente querido — também podem levar ao aumento do uso de substâncias. Embora esse insight seja útil, outra explicação potencial para a relação entre o uso de substâncias e a doença mental é que um torna o outro mais provável — e se sabemos quais são as causas, podemos intervir. Muitas pessoas pensam intuitivamente que os sintomas da doença mental fazem com que alguém use (mais) uma substância. Isso se reflete nos exemplos anedóticos acima, uma vez que sentimentos de depressão, ansiedade e fadiga podem ser motivos para o uso. Mas o inverso também pode ser possível: o uso de substâncias psicoativas leva à doença mental.

Normalmente, para identificar se um comportamento ou condição causa outro, os cientistas conduziriam um ensaio clínico randomizado. Digamos que queremos testar se fumar causa depressão. As pessoas podem ser distribuídas aleatoriamente em grupos, sendo que uma é instruída a fumar um maço de cigarros por dia, enquanto a outra é instruída a não fumar. Os grupos teriam então que ser acompanhados por um longo período de tempo para ver se aqueles no grupo de fumantes desenvolvem depressão com mais frequência do que aqueles no grupo de não fumantes. Claro, você pode ver por que instruir as pessoas a fumar seria eticamente problemático. Alternativamente, poderíamos acompanhar um grupo de pessoas por anos para ver como o uso de substâncias e as doenças mentais tendem a se relacionar naturalmente com o passar do tempo. Mas também há um problema: os fatores que tornam as pessoas mais suscetíveis a doenças mentais e ao uso de substâncias (como traumas precoces) podem fazer parecer que existe uma relação de causa e efeito entre a doença mental e o uso de substâncias, quando de fato esses outros fatores explicam sua co-ocorrência.

Se você recebe uma variante genética que lhe dá um risco mais alto para uma determinada característica ou uma que lhe dá um risco mais baixo é determinado pelo acaso.

Precisamos aceitar que a pergunta que queremos responder é muito difícil? Bem, talvez não. Nos últimos anos, um novo método científico assumiu o campo da inferência causal. A propensão de uma pessoa para o uso de substâncias e o risco de doença mental são parcialmente determinados por seus genes, e os cientistas identificaram muitas das variantes genéticas responsáveis. Embora o risco genético geral seja moldado por um grande número de variantes genéticas, algumas têm um efeito particularmente forte. Para o uso de substâncias, temos uma ideia relativamente clara do que fazem as variantes genéticas mais fortes. Por exemplo, a variante genética mais importante para fumar está em um gene que determina o número de receptores de nicotina em seu cérebro. Se você tiver uma variante A em vez de uma variante G, terá menos receptores de nicotina, o que significa que você é menos sensível aos efeitos neurológicos iniciais do fumo. Isso permitirá que você fume mais cigarros mais rapidamente, tornando mais fácil se tornar um viciado. Muitas das variantes genéticas associadas ao uso problemático do álcool estão situadas em genes que codificam enzimas que ajudam a decompor o álcool no sangue.

Surpreendentemente, essas variantes genéticas podem ajudar em nossa busca para desvendar a relação entre o uso de substâncias e doenças mentais. A chave para isso é o fato de que as variantes genéticas que você herda de sua mãe e de seu pai são atribuídas aleatoriamente na concepção. Portanto, o fato de você receber uma variante genética que oferece um risco maior para uma determinada característica ou uma que apresenta um risco menor é determinado pelo acaso. Um grupo de pessoas na população terá a variante A do gene do fumo, o que os coloca em maior risco de fumar do que outro grupo com a variante G. Como essas diferenças genéticas ocorreram aleatoriamente antes do nascimento, elas são independentes de outras influências. Em um grupo de pessoas com maior risco genético de fumar, descobriremos que o câncer de pulmão ocorre mais do que a média. Da mesma forma, se quisermos saber se fumar causa depressão, poderíamos testar se um maior risco genético de fumar vem com um risco maior de depressão.

O método descrito aqui é chamado de randomização mendeliana. Em uma revisão sistemática, meus colegas e eu avaliamos 63 estudos de randomização mendeliana sobre a relação entre o uso de substâncias e doenças mentais para determinar o que aprendemos até agora.

Uma conclusão importante deste trabalho é que os sintomas de doença mental podem levar ao uso excessivo de álcool, enquanto o inverso — o uso do álcool causando formas de doença mental como ansiedade, depressão e transtorno bipolar — não era evidente. Parece que o álcool é realmente usado como um tipo de “automedicação” — para entorpecer sentimentos de ansiedade ou depressão, por exemplo. Embora as observações clínicas indiquem que a saúde mental melhora em indivíduos que conseguiram reduzir o uso problemático de álcool — o que, entre outras razões, torna isso uma meta válida — os resultados da randomização de Mendel sugerem que o uso de álcool normalmente não é uma causa subjacente desses tipos de doença mental.

Curiosamente, os resultados do tabagismo foram diferentes. Existem algumas evidências de que a doença mental pode fazer com que as pessoas fumem mais. No entanto, havia evidências muito mais fortes de que fumar aumenta o risco de desenvolver doenças mentais, particularmente o risco de depressão, transtorno bipolar e esquizofrenia. Uma explicação plausível para isso é que os compostos tóxicos da fumaça do cigarro causam inflamação e estresse oxidativo nas células de todo o corpo, processos que são conhecidos por prever doenças mentais.

A maconha parece aumentar o risco de esquizofrenia, mas o inverso também é verdadeiro: as pessoas com esquizofrenia têm maior probabilidade de começar a consumir maconha.

Outra relação de particular interesse é aquela entre o uso de maconha e a esquizofrenia. Embora a maconha seja frequentemente mencionada como um fator de risco para o desenvolvimento de psicose e esquizofrenia (um transtorno psicótico), anteriormente faltavam provas convincentes da natureza causal dessa relação. Estudos de randomização mendeliana indicam agora que, semelhante ao fumo, há uma relação de mão dupla: a cannabis parece aumentar o risco de esquizofrenia, mas o inverso também é verdadeiro, em que aqueles com esquizofrenia são mais propensos a começar a usar cannabis.

Embora seja um método poderoso, a randomização mendeliana funciona bem apenas se certas suposições estritas forem atendidas. É questionável se esse é sempre o caso. A armadilha mais importante é que muitas variantes genéticas são pleiotrópicas, o que significa que influenciam não uma ou algumas características, mas muitas. Isso pode ser um desafio para a randomização mendeliana. Digamos que a variante genética que aumenta o risco de fumar nas pessoas também desempenhe um papel direto no desenvolvimento da depressão. Isso significa que, se encontrarmos um efeito dessa variante relacionada ao fumo na depressão, pode não ser devido ao fumo. Embora os estudos que levaram às descobertas robustas descritas acima tenham verificado e corrigido exaustivamente esses efeitos pleiotrópicos, alguns outros estudos que revisamos não o fizeram. Mais estudos que explicam essas e outras questões — e comparações com resultados de diferentes tipos de métodos de pesquisa — são necessários para tirar conclusões com maior certeza.

No geral, no entanto, esses estudos fornecem novos insights importantes, mostrando que a relação entre o uso de substâncias e a doença mental é ainda mais complexa do que se pensava. Particularmente impactante é a descoberta de que fumar pode levar a doenças mentais. Os profissionais de saúde podem hesitar em levantar o tópico de parar de fumar com pacientes que têm uma doença mental; fumar pode parecer o menor de seus problemas. Nossa revisão indica que isso precisa mudar, já que parar de fumar pode realmente ajudar os pacientes a se recuperar. As evidências dos estudos de randomização de Mendel se encaixam nos estudos longitudinais cuidadosamente conduzidos, que sugerem que parar de fumar pode melhorar a saúde mental e o funcionamento cognitivo. No futuro, ajudar compassivamente os pacientes com doenças mentais a pararem de fumar deve ser uma prioridade.

Além disso, precisamos nos esforçar ainda mais para reduzir o tabagismo na população em geral, com as taxas de tabagismo em todo o mundo permanecendo altas. Será particularmente importante prevenir o tabagismo entre os jovens com alto risco de problemas de saúde mental, pois o tabagismo pode atuar como um gatilho para o desenvolvimento de doenças mentais. Talvez possamos fortalecer as mensagens de saúde pública alertando as pessoas de que fumar não só causa doenças como o câncer de pulmão, mas também pode aumentar o risco de doenças mentais. Isso pode nos ajudar a matar dois coelhos com uma paulada só: reduzir um hábito mortal e promover a saúde mental.

Tradução do texto Mental illness and substance use: genes show a two-way street escrito pelo professor assistente no Departamento de Psiquiatria do Hospital UMC de Amsterdã Jorien Treur e disponível em Aeon Magazine.

Mário Pereira Gomes
Mário Pereira Gomes

Graduado em História (UFPE), transhumanista e divulgador científico.

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